Life Biosciences公布ER-100Ⅰ期数据：2名青光眼患者视野改善

人能否让衰老的细胞重新工作？一支注入眼内的实验性基因疗法，把“返老还童”从想象推到了人体试验现场。 抗衰老的讨论里，细胞再生常被想象为长出新的组织。现实中的另一条路径，是让尚存活却已经失灵的细胞重新工作。眼部结构相对清晰，视功能又可反复测量，因此成为细胞重编程疗法的先行试验场。 近日，美国生物技术公司 Life Biosciences 公布了 ER-100 Ⅰ期临床数据。首批 3 名开角型青光眼患者接受眼内注射并服药，第 56 天有 2 人出现视野改善迹象，3 人均未报告严重不良事件。 据 Life Biosciences 介绍，ER-100 是首个进入人体试验的细胞部分重编程疗法。这项研究开始在患者身上检验治疗的安全性及潜在视功能获益。不过，这些变化能维持多久，还需要更长时间以及更多的样本进行验证。 Life Biosciences 成立于 2017 年，由哈佛大学医学院遗传学教授大卫·辛克莱（David Sinclair）共同创立，主攻细胞功能恢复。ER-100 是其核心临床项目，拟用于开角型青光眼和非动脉炎性前部缺血性视神经病变。公司今年完成 8,000 万美元融资，用于推进试验及后续研发。 失灵细胞能否重新工作？ 青光眼造成的视野缺损，关键在于视网膜神经节细胞及其通向大脑的神经连接持续受损。 患者初期可能只是看不到周边某些位置的光点，病变逐渐扩大后，日常行走、阅读和辨认环境都会受到影响。已经死亡的神经节细胞难以自然补回，这使视功能恢复格外困难。 图 | 视神经病变示意图（来源：Life Biosciences 项目介绍） 然而，现有药物、激光和手术主要通过降低眼压延缓病程，对已经形成的视野缺损缺少有效的恢复手段。眼压升高是重要危险因素，但一些患者的眼压处于正常范围，视神经仍可能受损。 ER-100 的研究目标由此落在尚存活的神经细胞上。根据临床试验登记，这项研究计划招募最多 18 人，其中 12 人患开角型青光眼，另 6 人患非动脉炎性前部缺血性视神经病变。后者常因视神经供血不足突然出现视力损失。两类患者按不同队列接受研究，首批披露的数据只来自青光眼患者。 具体来看，首批 3 人接受最低剂量。医生将 ER-100 注入一只眼睛的玻璃体腔。药物以腺相关病毒（adeno-associated virus，AAV）为载体，把编码转录因子的遗传指令送入眼内细胞。局部给药也方便医生观察眼部反应。 注射之后，患者每日口服多西环素，计划持续 8 周。这种常见抗生素在试验中承担开关作用，服药时启动相关因子的表达。研究人员还安排口服激素逐渐减量，以抑制病毒载体可能引发的眼部炎症。 这套操作借用了细胞重编程研究的思路。山中伸弥曾利用四种转录因子，让成熟细胞回到可重新分化的状态。ER-100 选择其中三种，希望调整受损细胞的基因活动，同时维持它作为视网膜神经节细胞的身份。 三种因子中的第一种是八聚体结合转录因子 4（Octamer Binding Transcription Factor 4，OCT4），第二种是性别决定区 Y 框转录因子 2（SRY-Box Transcription Factor 2，SOX2）。第三种为克吕佩尔样因子 4（Krüppel-Like Factor 4，KLF4），三者合称 OSK。另外，研究团队剔除了与细胞增殖密切相关的第四种因子 c-Myc。 所谓“部分”，指研究者希望改变细胞的工作状态，却不让它彻底失去原有身份。年龄、疾病和损伤会影响哪些基因活跃、哪些基因沉默，这类调控变化属于表观遗传变化。调整这套调控规则，被认为可能让仍然存活的细胞恢复部分功能。 这一思路的关键前期证据来自小鼠。辛克莱团队 2020 年在《自然》发表论文，报告三种因子在小鼠视网膜神经节细胞中改变了与衰老相关的基因表达，并促进视神经损伤后的轴突再生。青光眼模型和老年小鼠的视觉功能也出现改善。 进入人体后，试验首先观察治疗能否被患者耐受。登记方案将新出现或加重的不良事件列为主要指标，同时记录眼压、视野、最佳矫正视力等变化。研究人员也会采集眼部和全身样本，跟踪药物相关反应。 28％ 测点改善说明什么？ 公司 10 月公布的结果覆盖给药后第 56 天。首批 3 人没有报告剂量限制性毒性、特别关注的不良事件或严重不良事件。研究中出现的其他不良事件，被公司归于注射操作、激素使用或既往病史。 在安全性结果之外，公司还披露了汉弗莱视野检查的变化。检查时，患者注视固定位置，对视野不同位置闪现的微弱光点作出反应。检测结果显示，3 人中有 2 人在第 56 天的一部分测点上，对光的敏感度有所提高。 按照公司披露的数据，这两名患者各自至少有 28％ 的视野测点改善超过 4 分贝。28％ 是测试位置的比例，4 分贝是这些位置感光阈值的变化。通俗地说，一些原本

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