南方医科大学团队发现骨细胞 PIEZO1 介导运动抗衰老

本文是专业学术论文解读，不做医疗建议。 运动能抗衰老，这大概是人类手上证据最“硬”的健康秘诀之一。几十年来，流行病学数据和动物实验都显示，保持适度活动的个体活得更久，患痴呆、心血管疾病和代谢综合征的风险更低。 但在这背后，一个更基础的问题却始终没有明确答案：运动时，究竟是身体里的哪一部分执行着抗衰老的任务？ 过去十几年，主流研究告诉我们，答案或许是肌肉：骨骼肌收缩，向血液中释放一系列统称为“肌肉因子”（myokine）的信号分子，促进神经生长的同时，还能抑制慢性炎症。围绕这些分子，领域内逐渐形成了共识：运动之所以抗衰老，是因为肌肉充当了内分泌器官，向全身“广播”保护信号。 但近日，南方医科大学白晓春团队发表在《细胞-代谢》（Cell Metabolism）上的一项研究提示我们，该理论可能低估了一个重要角色的作用：骨头。 实验中，研究人员每周 2 次对老年小鼠的腿骨施加有节奏的机械压力，持续 4 个月后发现，小鼠的认知和运动能力明显改善，多个器官的衰老指标得到逆转，中位寿命延长了 80 天左右，大致相当于人类多活 9 年。 图 | 3 月龄年轻鼠、31 月龄普通老鼠、31 月龄接受机械压力的老鼠对比。（来源：Cell Metabolism） 一个被低估的器官 在大多数人的印象里，骨骼是一副坚硬的架子，只负责支撑身体、保护内脏，老了以后还容易疏松。实际上，骨骼占成年人体重的 20% 以上，骨髓腔也是造血干细胞和免疫细胞的发源地。 埋在骨基质深处的骨细胞（osteocyte）约占骨组织细胞总数的 90%，它们伸出细长的突起彼此相连，构成一张遍布骨骼的感应网络，是骨骼感知力学负荷的主要细胞。 过去十多年，研究者陆续发现骨骼会分泌骨钙素、硬骨素等“骨源性因子”（osteokine），参与调节血糖、脂代谢乃至认知功能。 运动时，骨骼和肌肉承受着同样的拉伸、挤压与扭转。既然骨骼能感受这些力，又能向血液释放信号分子，它有没有可能也参与了运动对全身衰老的调节？ 白晓春团队在骨源性因子方向的积累是回答这一问题的关键基础。2024 年，他们与中国科学院深圳先进技术研究院陈棣团队合作，在《细胞-代谢》发表了一项多组学研究，从骨组织、血清和骨髓中鉴定出 375 种具有潜在功能的骨源性因子，并发现衰老的成骨细胞能把衰老信号传递给血管平滑肌细胞。 此次发表的新研究是这条思路的延续，并在骨骼的力学感知能力与全身衰老之间建立起了直接联系。 研究的切入点是骨细胞膜上的一类压敏蛋白，名为 PIEZO1（压电型机械敏感离子通道 1）。它能将细胞膜受到的牵拉转化为电信号，其发现者、美国斯克里普斯研究所（Scripps Research）的阿登·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian）因相关工作分享了 2021 年诺贝尔生理学或医学奖。 研究团队发现，在小鼠和人类体内，骨组织和骨细胞中的 PIEZO1 水平都会随年龄下降。为了检验这种下降是否会推动衰老，研究者构建了一种成年后骨细胞中就会失去 PIEZO1 的基因工程小鼠。 敲除相关基因后，仅仅过了 5 个月，这些小鼠就变得毛发粗糙、尾部僵硬，随之而来的是记忆力衰退和多器官加速衰老。研究团队利用脑、肝、肌肉和骨骼的基因表达数据为其构建“转录组衰老时钟”，结果显示，这些小鼠组织的生物学年龄平均比实际年龄老了约 7 个月。这种衰老也显著体现在寿命数据上：雄鼠中位寿命缩短 13.2%，雌鼠缩短 10.7%。 骨骼失去“感知力”会让全身加速衰老，那么反过来增加骨骼受到的力学刺激，结果又会怎样？ 研究团队采用一种名为动态胫骨轴向加载（DTAL）的方式进行干预，对麻醉状态下的小鼠双腿施加周期性压力。与跑轮等自主运动相比，这种方式几乎只作用于骨骼，力的大小、频率和次数都能得到精确控制。 结果显示，老年小鼠在经历每周 2 次，持续 4 个月的 DTAL 的处理后，记忆力和运动能力明显改善，肝脏和大脑中的炎症与衰老指标下降，骨细胞的衰老也得到了缓解，同时，PIEZO1 表达回升。转录组衰老时钟显示，这些小鼠体内不同组织的生物学年龄回拨了 4.5 到 11.4 个月。 值得一提的是，雌雄两性的获益并不对称：雌鼠脑和肝的“回春”幅度都超过 10 个月，明显大于雄鼠；雌鼠平均寿命延长 11.9%，雄鼠为 7.7%。最长寿命则是雄鼠延长更多，达 15.4%，雌鼠为 7.6%。 这一结果与此前的运动研究形成了对照。据《科学》（Science）新闻介绍，此前曾有小鼠实验发现，跑轮运动可以延缓衰老表型，但无法延长寿命。其中的关键变量在于，跑轮主要锻炼肌肉和心肺，对骨骼的力学负荷相对有限，而 DTAL 几乎只刺激骨骼。 这提示，在运动抗衰老效果的影响因素里，骨骼承受的冲击和负荷可能一直被低估了。 为进一步明确因果关系，研究团队向老年小鼠的骨髓中注

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